Kaj vemo o prvem ruskem zdravilu za koronavirus

2024 Avtor: Malcolm Clapton | [email protected]. Nazadnje spremenjeno: 2023-12-17 04:10

Tablete Avivavir naj bi v bolnišnice dostavili junija.

Prvo rusko zdravilo za koronavirusno bolezen, Avifavir, je prejelo odobritev Ministrstva za zdravje. Razvijalec zdravila obljublja, da bo prve serije svojega zdravila poslal v bolnišnice 11. junija. Ugotavljamo, od kod prihajajo te rumene tablete, po kakšnem principu deluje zdravilo, skozi katera klinična preskušanja je že šlo in ali je mogoče z gotovostjo trditi, da imamo zdravilo za COVID-19.

Od kod je prišlo

Avifavir je trgovsko ime za rusko zdravilo, ki sta ga razvila Ruski sklad za neposredne naložbe (RDIF) in skupina podjetij ChemRar. Vendar aktivna sestavina zdravila ni bila izumljena v Rusiji.

Njegovo mednarodno nelastniško ime je favipiravir. Razvili so ga zaposleni v japonskem podjetju Toyama Chemical, hčerinski družbi korporacije FUJIFILM Pharmaceuticals.

Favipiravir je po svoji kemični strukturi derivat 6-fluoro-3-okso-3, 4-dihidropirazin-2-karboksilne kisline ali pirazinkarboksamida. Med pregledom kemijske knjižnice so zaposleni v Toyami odkrili, da ima ta snov lahko delovanje proti virusu gripe: ko pride v celice, okužene z virusom, se favipiravir spremeni v aktivirano obliko, ki zavira delovanje pomembnega virusnega encima, RNA- odvisna RNA polimeraza.

Če je RNA polimeraza izklopljena, virusi gripe izgubijo sposobnost tiskanja svojega genskega materiala, RNA, v okuženih celicah. Posledično se proizvodnja virusa, ki je že vstopil v celice, ustavi. To je edinstvenost zdravila - običajno lahko protivirusna zdravila preprečijo virusom le vstop v celice.

RNA-odvisna RNA-polimeraza ni prisotna le v virusih gripe, ampak tudi v vseh RNA-virusih. Poleg tega je katalitična domena RNA polimeraze - to je ime dela molekule, zahvaljujoč kateri lahko encim načeloma deluje - strukturirana na enak način pri vseh virusih RNA. In ker se favipiravir natančno veže na katalitično domeno RNA polimeraze, so imeli Japonci razlog, da to snov obravnavajo kot protivirusno sredstvo širokega spektra.

Zaposleni v Toyami so registrirali favipiravir pod trgovskim imenom Avigan in začeli raziskovati delovanje obetavnega zdravila na viruse RNA, od virusov gripe A in B do ebole. Rezultati so bili mešani. Na primer, v primeru virusa ebole se je izkazalo, da zdravilo deluje pri opicah, a pri uporabi pri ljudeh rezultat ni bil zelo impresiven. Po eni strani je bila stopnja umrljivosti pri 73 bolnikih iz Gvineje, ki so prejemali favipiravir, nižja kot pri bolnikih, ki so jih poskusili na druge načine. Po drugi strani pa razlika ni bila tako velika – 42,5 odstotka proti 57,8 odstotka –, zato ni mogoče zagotoviti, da ne gre le za naključni artefakt štetja, saj je bil vzorec bolnikov zelo majhen. Vendar pa je gvinejska vlada odobrila to zdravilo kot standardno zdravljenje virusa ebole.

V domovini zdravila, na Japonskem, je Avigan uspel šele leta 2014 - in to le proti novim sevom virusa gripe. Avigan ni bil uporabljen proti sezonski gripi.

Poleg tega je bilo zdravilo odobreno ne le proti "novi" gripi, ampak izključno za situacije, ko so bila obstoječa protivirusna zdravila neučinkovita - torej kot zadnja možnost. Šest let od trenutka odobritve do takšne situacije ni prišlo niti enkrat, tako da v okviru prave epidemije gripe zdravilo ni bilo nikoli uporabljeno.

Pregled 29 kliničnih preskušanj (4.299 udeležencev), od katerih je bilo šest preskušanj faze 2 in 3 (ki že ocenjujejo učinkovitost zdravila), je ugotovil, da favipiravir "dokazuje ugoden varnostni profil" z 0,4 odstotka resnih stranskih učinkov. Kljub temu težave z varnostjo zdravila še vedno ostajajo.

Japonski raziskovalci, ki so preučevali možnosti uporabe zdravila za hudo gripo, so poudarili, da je Avigan kontraindiciran pri nosečnicah: zdravilo je imelo teratogene in embriotoksične učinke na živali. Druge možne težave vključujejo zmanjšan apetit, slabost, bruhanje, zvišanje koncentracije sečne kisline v krvi (hiperurikemija) in poškodbe jeter.

Favipiravir in COVID-19

Marca 2020 je Zhang Xinmin, direktor Nacionalnega centra za razvoj biotehnologije, ki je del kitajskega ministrstva za zdravje, dejal, da je favipiravir "pokazal dobro klinično učinkovitost proti novi koronavirusni bolezni (COVID-19)". Po vsaj eni odprti, nerandomizirani študiji je 35 kitajskih bolnikov s koronavirusno boleznijo, ki so prejemali favipiravir (v študiji ni bilo navedeno, za katero zdravilo gre – originalni Avigan ali kitajsko zdravilo z isto učinkovino), okrevalo hitreje in trpelo manj zaradi zapletov kot 45 bolnikov, ki so bili zdravljeni z drugimi zdravili (lopinavir in ritonavir).

Učinkovitost zdravila proti COVID-19 se trenutno ocenjuje v kliničnih preskušanjih na Japonskem. FUJIFILM je 9. aprila napovedal začetek druge faze kliničnih preskušanj Avigan, ki bo potekala v Združenih državah Amerike, v kateri bo sodelovalo 50 bolnikov s koronavirusno boleznijo. Po nekaterih tujih podatkih je bil v aprilu-maju favipiravir testiran v še 16 kliničnih preskušanjih, ni pa niti enega dokončanega kliničnega preskušanja, ki bi pokazalo, da sta favipiravir ali Avigan učinkovita proti koronavirusni bolezni.

ruska droga

Vsako zdravilo je sestavljeno iz učinkovine in polnila (končna dozirna oblika). Rusko protivirusno zdravilo vsebuje enako učinkovino kot japonsko zdravilo – torej 200 miligramov favipiravirja na tableto. Kot je v pogovoru z "N + 1" poudaril predstavnik ruskega sklada za neposredne naložbe Arsenij Palagin, je polnilo ruske droge lastno. V navodilih piše, da so pomožne snovi mikrokristalna celuloza, natrijeva kroskarmeloza, koloidni silicijev dioksid, magnezijev stearat in povidon K-30. Obdobje patentne zaščite za originalni japonski Avigan je poteklo leta 2019, zato se zdravilo lahko šteje za zakonito proizvedeno generično zdravilo.

Tudi ruska klinična preskušanja Avifavirja še niso končana. Končana le prva in druga faza multicentrične randomizirane študije, potrjuje sogovornik "N+1" iz RFIS. V prvi fazi je bilo vključenih 60 ljudi - 20 jih je bilo vključenih v kontrolno skupino, ki je bila zdravljena s standardnimi metodami. Podatki o starostni sestavi in resnosti stanja preiskovancev niso bili razkriti.

Tukaj je tisto, kar razvijalci sami poročajo o rezultatih teh testov:

• novih stranskih učinkov poleg tistih, ki so jih Japonci zabeležili pred mnogimi leti, niso razkrili;
• po štirih dneh zdravljenja je bilo 65 odstotkov ljudi v poskusni skupini negativnih na koronavirus (v kontrolni skupini je bilo takih primerov približno 30 odstotkov);
• po treh dneh se je 68 odstotkov ljudi iz poskusne skupine vrnilo na normalno temperaturo (v kontroli se je to zgodilo šesti dan).

Ministrstvo za zdravje je 1. maja 2020 odobrilo začetek tretje faze preskušanja zdravila Avifavir. V tej fazi bo po podatkih na spletni strani Državnega registra zdravil moralo sodelovati skupaj 390 ljudi. Isti podatki kažejo, da favipiravir preizkušata še dve ruski podjetji: Drugs Technology (del skupine R-Pharm) in Promomed. Obe podjetji sta začeli s testiranjem konec maja.

Čeprav preskušanja še niso zaključena in so znani le delni podatki o učinkovitosti, je Ministrstvo za zdravje dovolilo registracijo zdravila pred rokom - po pospešenem postopku, sprejetem na podlagi odloka vlade Ruske federacije z dne 3. aprila 2020 št. 441. Ta odlok določa, da je "zmanjšanje obsega pregledov" dopustno "v pogojih nevarnosti nastanka in odprave nujnega primera".

Tako proizvajalec že obljublja, da bo prve serije tablet v bolnišnice pripeljal do konca prihodnjega tedna.

V navodilih za zdravilo piše, da je bilo "pripravljeno na podlagi omejene količine kliničnih podatkov o uporabi zdravila in se bo dopolnjevalo, ko bodo na voljo novi podatki." Vendar pa so bile kontraindikacije že ugotovljene. Tako kot v primeru japonskega Avigana je to načrtovanje nosečnosti, nosečnosti in obdobja dojenja – generik je tudi potencialno teratogen. Bolniki s protinom in hiperurikemijo morajo zdravilo uporabljati previdno. Poleg tega so seznam kontraindikacij za rusko generično zdravilo dopolnili preobčutljivost na učinkovino, starost do 18 let, huda jetrna in ledvična odpoved.

Zdravilo ne bo dostavljeno v lekarne: v skladu z navodili se zdravilo lahko uporablja samo v bolnišnicah.

Kaj je bistvo

Avifavir je generično zdravilo Favipiravirja, ki ima izrazit mehanizem delovanja in je v kliničnih preskušanjih v Rusiji in tujini.

Rezultati vmesnih kliničnih preskušanj kažejo, da je zdravilo obetavno: mogoče je bilo določiti terapevtski učinek, sodeč po izjavah razvijalcev, na tistih majhnih vzorcih, ki jim jih je uspelo preizkusiti. Toda dokler se klinična preskušanja ne zaključijo in njihovi rezultati ne objavijo v strokovnih recenziranih mednarodnih revijah, ne moremo biti popolnoma prepričani, da Avifavir resnično pomaga proti koronavirusni bolezni. Tiskovna služba ChemRar, razvijalca zdravila, v času objave tega besedila ni odgovorila na vprašanja N + 1.

Zdaj nimamo zdravil, ki bi namensko in učinkovito delovala proti virusu SARS ‑ CoV ‑ 2. Vsi kandidati za ta naziv so zdaj snovi, ki so bile znane že pred pojavom novega koronavirusa, ki so v kliničnih preskušanjih (ki so se šele začela) dosledno izkazovali nekakšen pozitiven učinek s številnimi omejitvami. Trenutno sta dva.

Prvi je Remdesivir, ki je na naslovnice prišel maja, zdravilo, ki je bilo že pred epidemijo COVID-19 namenjeno zdravljenju druge okužbe s koronavirusom, Bližnjevzhodnega respiratornega sindroma (MERS). Ameriški regulator je odobril klinično uporabo Remdesivirja, ne da bi čakal na uradni konec preskušanj zdravil - prisotnost stabilnega učinka v predhodnih raziskovalnih podatkih je prepričala zdravstvene uradnike. To stanje so primerjali z zgodnjo registracijo AZT, prvega zdravila proti virusu HIV.

Hkrati Remdesivir nikoli ni zahteval statusa "srebrne krogle": testi kažejo, da ljudem s hudimi simptomi - ki potrebujejo umetno prezračevanje pljuč, ne more pomagati, tistim z lažjimi simptomi pa skrajša čas bolezen za štiri dni. Številni drugi učinki – na primer zmanjšanje umrljivosti zaradi bolezni v primerjavi z drugimi zdravili – v teh preskušanjih niso bili statistično pomembni. Vzorec preskušanj z zdravilom Remdesivir, o katerem je konec maja poročal New England Journal of Medicine, je bil 1059 ljudi.

Elena Verbitskaya, vodja oddelka za biomedicinsko statistiko Sankt Peterburgske državne medicinske univerze po imenu akademika I. P. Pavlova.

60 predmetov - je to veliko ali malo?

Število subjektov, potrebnih za testiranje učinkovitosti zdravila, se izračuna s posebnimi formulami, ki upoštevajo številne spremenljivke: na primer značilnosti kazalnikov, ki naj bi jih upoštevali, njihovo razširjenost, stopnjo odstopanja od kazalniki kontrolne skupine, ki se bodo šteli za klinično pomembne.

Dodeljeni so kazalniki, ki se bodo upoštevali med testi. Glavna je praviloma smrtnost. Pri okužbah dihal se uporabljajo integralni kazalniki, ki upoštevajo na primer število dni z zvišano telesno temperaturo, čas na intenzivni negi ali enoti za intenzivno nego, na mehanskem prezračevanju in kašelj. Vse se po določeni formuli pretvorijo v točke, nato pa se točke eksperimentalne skupine primerjajo s točkami kontrolne skupine.

Za nekatere raziskave bo dovolj 20 predmetov. Nekaterim 2000 ni dovolj.

Pilotna preskušanja v majhnih skupinah se lahko izvedejo pred kliničnimi preskušanji. Ni nenavadno, da se učinek, ki ga najdemo na skupini več deset ljudi, naknadno "razjeda" v velikih skupinah.

Favipiravir, tako kot Remdesivir, prvotno ni bil razvit kot zdravilo posebej proti novemu koronavirusu. Zdravilo je bilo pred mnogimi leti – tako zelo, da je patent zanj že potekel – prilagojeno za zdravljenje gripe (strogo novih virusov, ne sezonskih bolezni) in testirano proti virusoma ebole in zika.

Da, zdi se, da so ruski raziskovalci uspeli ujeti učinek njegove uporabe pri zdravljenju COVID-19 - vendar zaenkrat na majhnem vzorcu 60 ljudi ni podrobnih informacij o metodah izbire in sestavi tega.

Torej, zdi se, da imamo tablete. In da se prepričate, da je to res zdravilo, boste morali še malo počakati.

Koronavirus. Število okuženih:

243 093 598

na svetu

8 131 164

v Rusiji Poglej zemljevid