"Glavna stvar za življenje je smrt": intervju z epigenetikom Sergejem Kiseljovom

2024 Avtor: Malcolm Clapton | [email protected]. Nazadnje spremenjeno: 2023-12-17 04:10

O miših, podaljšanju življenja in vplivu okolja na naš genom in prihodnost človeštva.

Sergej Kiselev - doktor bioloških znanosti, profesor in vodja laboratorija za epigenetiko na Inštitutu za splošno genetiko Vavilov Ruske akademije znanosti. V svojih javnih predavanjih govori o genih, izvornih celicah, mehanizmih epigenetskega dedovanja in biomedicini prihodnosti.

Lifehacker se je pogovarjal s Sergejem in ugotovil, kako okolje vpliva na nas in naš genom. Izvedeli pa smo tudi, kakšno biološko starost nam pripisuje narava, kaj to pomeni za človeštvo in ali lahko s pomočjo epigenetike napovedujemo svojo prihodnost.

O epigenetiki in njenem vplivu na nas

Kaj je genetika?

Prvotno je bila genetika gojenje graha Gregorja Mendela v 19. stoletju. Proučeval je semena in poskušal razumeti, kako dednost vpliva na primer na njihovo barvo ali gube.

Nadalje so znanstveniki začeli ne samo gledati na ta grah od zunaj, ampak so plezali tudi znotraj. In izkazalo se je, da je dedovanje in manifestacija te ali one lastnosti povezana s celičnim jedrom, zlasti s kromosomi. Nato smo pogledali še globlje, v notranjost kromosoma, in videli, da vsebuje dolgo molekulo deoksiribonukleinske kisline – DNK.

Potem smo domnevali (in kasneje dokazali), da je molekula DNK tista, ki nosi genetske informacije. In potem so ugotovili, da so v tej molekuli DNK v obliki določenega besedila kodirani geni, ki so informacijske dedne enote. Izvedeli smo, iz česa so narejeni in kako lahko kodirajo različne beljakovine.

Potem se je rodila ta znanost. Se pravi, genetika je dedovanje določenih lastnosti v nizu generacij.

- Kaj je epigenetika? In kako smo prišli do zaključka, da samo genetika ni dovolj, da bi razumeli strukturo narave?

Splezali smo v notranjost celice in ugotovili, da so geni povezani z molekulo DNK, ki kot del kromosomov vstopi v celice, ki se delijo, in se podeduje. A navsezadnje se človek pojavi tudi iz ene celice, v kateri je 46 kromosomov.

Zigota se začne deliti in po devetih mesecih se nenadoma pojavi cela oseba, v kateri so prisotni enaki kromosomi. Poleg tega so v vsaki celici, od tega jih je približno 10 v telesu odrasle osebe.¹⁴… In ti kromosomi imajo enake gene, kot so bili v prvotni celici.

To pomeni, da je prvotna celica - zigota - imela določen videz, uspela se je razdeliti na dve celici, nato pa še nekajkrat, nato pa se je njen videz spremenil. Odrasel človek je večcelični organizem, sestavljen iz velikega števila celic. Slednje so organizirane v skupnosti, ki jim pravimo tkanine. In po drugi strani tvorijo organe, od katerih ima vsak nabor posameznih funkcij.

Celice v teh skupnostih so tudi različne in opravljajo različne naloge. Na primer, krvne celice se bistveno razlikujejo od celic las, kože ali jeter. In nenehno se delijo - na primer zaradi vpliva agresivnega okolja ali ker telo preprosto potrebuje obnovo tkiva. Na primer, v celotnem življenju izgubimo 300 kg povrhnjice - naša koža se preprosto odlušči.

In med popravilom so črevesne celice še naprej črevesne celice. In kožne celice so kožne celice.

Celice, ki tvorijo lasni mešiček in povzročajo rast las, ne postanejo nenadoma krvaveča rana na glavi. Celica ne more znoreti in reči: "Zdaj sem kri."

Toda genetske informacije v njih so še vedno enake kot v prvotni celici – zigoti. To pomeni, da so vsi genetsko enaki, vendar izgledajo drugače in opravljajo različne funkcije. In ta njihova raznolikost je podedovana tudi v odraslem organizmu.

Tovrstno dedovanje, supragenetsko, ki je nad genetiko ali zunaj nje, se je začelo imenovati epigenetika. Predpona "epi" pomeni "ven, zgoraj, več."

Kako izgledajo epigenetski mehanizmi?

Obstajajo različne vrste epigenetskih mehanizmov - govoril bom o dveh glavnih. Obstajajo pa tudi drugi, nič manj pomembni.

Prvi je standard dedovanja pakiranja kromosomov med celično delitvijo.

Omogoča berljivost določenih fragmentov genetskega besedila, sestavljenega iz nukleotidnih sekvenc, kodiranih s štirimi črkami. In v vsaki celici je dvometrska veriga DNK, sestavljena iz teh črk. Toda težava je v tem, da je težko obvladati.

Vzemite navadno dvometrsko tanko nit, zmečkano v nekakšno strukturo. Malo verjetno je, da bomo ugotovili, kje se nahaja kateri fragment. Rešite ga lahko tako: nit navijte na kolute in jih položite enega na drugega v votline. Tako bo ta dolga nit postala kompaktna in jasno bomo vedeli, kateri njen delček je na katerem kolutu.

To je načelo pakiranja genetskega besedila v kromosome.

In če moramo dobiti dostop do želenega genetskega besedila, lahko tuljavo le malo odvijemo. Sama nit se ne spremeni. Vendar je navit in položen tako, da specializirani celici omogoči dostop do določenih genetskih informacij, ki so običajno na površini tuljave.

Če celica opravlja funkcijo krvi, bo polaganje niti in tuljav enako. In na primer, za jetrne celice, ki opravljajo popolnoma drugačno funkcijo, se bo stil spremenil. In vse to bo podedovano v številnih celičnih delitvah.

Drug dobro preučen epigenetski mehanizem, o katerem se največ govori, je metilacija DNK. Kot sem rekel, je DNK dolgo polimerno zaporedje, dolgo približno dva metra, v katerem se v različnih kombinacijah ponavljajo štirje nukleotidi. Njihovo različno zaporedje določa gen, ki lahko kodira nekakšno beljakovino.

Je smiseln fragment genetskega besedila. In iz dela številnih genov se oblikuje funkcija celice. Na primer, lahko vzamete volneno nit - iz nje pokuka veliko dlačic. In prav na teh mestih se nahajajo metilne skupine. Izstopajoča metilna skupina ne omogoča, da bi se sintezni encimi vezali, zaradi česar je ta regija DNK tudi manj berljiva.

Vzemimo besedno zvezo "ne moreš imeti usmiljenja za usmrtitev". Imamo tri besede - in glede na razporeditev vejic med njimi se bo pomen spremenil. Enako je z genetskim besedilom, le da namesto besed - geni. In eden od načinov za razumevanje njihovega pomena je, da jih na določen način navijete na tuljavo ali postavite metilne skupine na prava mesta. Na primer, če je "izvršiti" znotraj tuljav, "pomilostiti" pa zunaj, bo celica lahko uporabila samo pomen "usmili se".

In če je nit drugače navita in je na vrhu beseda "izvrši", potem bo prišlo do usmrtitve. Celica bo te informacije prebrala in se uničila.

Celica ima takšne programe samouničenja in so izjemno pomembni za življenje.

Obstajajo tudi številni epigenetski mehanizmi, vendar je njihov splošni pomen postavitev ločil za pravilno branje genetskega besedila. Se pravi, zaporedje DNK, samo genetsko besedilo, ostaja enako. Toda v DNK se bodo pojavile dodatne kemične modifikacije, ki ustvarijo sintaksni znak brez spreminjanja nukleotidov. Slednji bo imel preprosto nekoliko drugačno metilno skupino, ki bo zaradi nastale geometrije štrlela ob strani niti.

Posledično se pojavi ločilo: "Ne morete biti usmrčeni, (jecljamo, ker je tukaj metilna skupina), da bi se usmilili." Tako se je pojavil še en pomen istega genetskega besedila.

Bistvo je to. Epigenetsko dedovanje je vrsta dedovanja, ki ni povezana z zaporedjem genetskega besedila.

Če grobo povedano, je epigenetika nadgradnja nad genetiko?

To pravzaprav ni nadgradnja. Genetika je trden temelj, saj je DNK organizma nespremenjen. Toda celica ne more obstajati kot kamen. Življenje se mora prilagoditi svojemu okolju. Zato je epigenetika vmesnik med togo in nedvoumno genetsko kodo (genom) in zunanjim okoljem.

Omogoča, da se nespremenjeni podedovani genom prilagodi zunanjemu okolju. Poleg tega slednje ni le tisto, kar obdaja naše telo, temveč tudi vsako sosednjo celico za drugo celico v nas.

Ali obstaja primer epigenetskega vpliva v naravi? Kako je videti v praksi?

Obstaja vrsta miši - agouti. Zanje je značilna bledo rdečkasto rožnata barva dlake. In tudi te živali so zelo nesrečne: že od rojstva začnejo zbolevati za sladkorno boleznijo, imajo povečano tveganje za debelost, zgodaj razvijejo onkološke bolezni in ne živijo dolgo. To je posledica dejstva, da je bil določen genetski element vgrajen v regijo gena "agouti" in ustvaril tak fenotip.

In na začetku 2000-ih je ameriški znanstvenik Randy Girtl postavil zanimiv poskus na tej liniji miši. Začel jih je hraniti z rastlinsko hrano, bogato z metilnimi skupinami, torej s folno kislino in vitamini B.

Kot rezultat, je dlaka pri potomcih miši, vzgojenih na dieti z visoko vsebnostjo določenih vitaminov, postala bela. In njihova teža se je vrnila v normalno stanje, prenehali so trpeti za sladkorno boleznijo in zgodaj umrli za rakom.

In kakšno je bilo njihovo okrevanje? Dejstvo, da je prišlo do hipermetilacije agouti gena, kar je povzročilo nastanek negativnega fenotipa pri njihovih starših. Izkazalo se je, da je to mogoče popraviti s spremembo zunanjega okolja.

In če bodo bodoči potomci podprti z isto prehrano, bodo ostali enaki beli, veseli in zdravi.

Kot je rekel Randy Girtle, je to primer, da naši geni niso usoda in jih lahko nekako nadzorujemo. Koliko pa je še veliko vprašanje. Še posebej, ko gre za osebo.

Ali obstajajo primeri takšnega epigenetskega vpliva okolja na človeka?

Eden najbolj znanih primerov je lakota na Nizozemskem v letih 1944-1945. To so bili zadnji dnevi fašistične okupacije. Nato je Nemčija za mesec dni prekinila vse poti za dostavo hrane in na deset tisoče Nizozemcev je umrlo od lakote. Toda življenje je šlo naprej - nekateri ljudje so bili v tem obdobju še spočeti.

In vsi so trpeli za debelostjo, imeli so nagnjenost k debelosti, sladkorni bolezni in zmanjšali pričakovano življenjsko dobo. Imeli so zelo podobne epigenetske modifikacije. Se pravi, da so na delo njihovih genov vplivali zunanji pogoji, in sicer tisto kratkotrajno stradanje pri starših.

Kateri drugi zunanji dejavniki lahko na tak način vplivajo na naš epigenom?

Da, vse vpliva: pojeden kos kruha ali rezina pomaranče, prekajena cigareta in vino. Kako deluje, je druga stvar.

Z mišmi je preprosto. Še posebej, če so znane njihove mutacije. Ljudi je veliko težje preučevati, podatki raziskav pa so manj zanesljivi. Vendar še vedno obstaja nekaj korelacijskih študij.

Na primer, obstajala je študija, ki je preučevala metilacijo DNK pri 40 vnukih žrtev holokavsta. In znanstveniki so v svoji genetski kodi identificirali različne regije, ki so povezane z geni, odgovornimi za stresna stanja.

A spet gre za korelacijo na zelo majhnem vzorcu, ne pa za kontroliran eksperiment, kjer smo nekaj naredili in dobili določene rezultate. Vendar se spet pokaže: vse, kar se nam dogaja, vpliva na nas.

In če poskrbite zase, še posebej v mladosti, lahko zmanjšate negativne učinke zunanjega okolja.

Ko telo začne bledeti, se izkaže slabše. Čeprav obstaja ena publikacija, kjer piše, da je to mogoče, in v tem primeru lahko nekaj storimo glede tega.

Ali bo sprememba človekovega življenjskega sloga vplivala nanj in na njegove potomce?

Ja, in za to je veliko dokazov. To smo vsi mi. To, da nas je sedem milijard, je dokaz. Na primer, pričakovana življenjska doba človeka in njegovo število sta se v zadnjih 40 letih povečala za 50 % zaradi dejstva, da je hrana na splošno postala dostopnejša. To so epigenetski dejavniki.

Prej ste omenili negativne posledice holokavsta in lakote na Nizozemskem. In kaj pozitivno vpliva na epigenom? Standardni nasvet je, da uravnotežite svojo prehrano, opustite alkohol itd.? Ali pa je kaj drugega?

Ne vem. Kaj pomeni prehransko neravnovesje? Kdo si je izmislil uravnoteženo prehrano? Kar trenutno igra negativno vlogo v epigenetiki, je presežna prehrana. Prenajedamo se in debelimo. V tem primeru 50 % hrane vržemo v smeti. To je velik problem. In prehransko ravnovesje je zgolj trgovska lastnost. To je komercialna raca.

Podaljšanje življenja, terapija in prihodnost človeštva

Ali lahko z epigenetiko napovemo prihodnost osebe?

Ne moremo govoriti o prihodnosti, ker tudi sedanjosti ne poznamo. In napovedovanje je isto kot ugibanje na vodi. Niti na kavni usedlini.

Vsak ima svojo epigenetiko. Če pa govorimo na primer o pričakovani življenjski dobi, potem obstajajo splošni vzorci. Poudarjam – za danes. Ker smo sprva mislili, da so dedne lastnosti zakopane v grahu, nato v kromosomih in na koncu - v DNK. Izkazalo se je, da navsezadnje ne v DNK, ampak v kromosomih. In zdaj začnemo celo govoriti, da so na ravni večceličnega organizma, ob upoštevanju epigenetike, znaki že zakopani v grahu.

Znanje se nenehno posodablja.

Danes obstaja taka stvar, kot je epigenetska ura. To pomeni, da smo izračunali povprečno biološko starost osebe. A danes so to naredili za nas po vzoru sodobnih ljudi.

Če vzamemo včerajšnjo osebo - tisto, ki je živela pred 100-200 leti - se lahko zanj ta epigenetska ura izkaže za povsem drugačno. Ne vemo pa kakšne, ker teh ljudi ni več. To torej ni univerzalna stvar in s pomočjo te ure ne moremo izračunati, kakšna bo oseba prihodnosti.

Takšne napovedne stvari so zanimive, zabavne in seveda nujne, saj danes dajejo v roko instrument - vzvod, kot pri Arhimedu. A opornice še ni. In zdaj z ročico sekamo levo in desno in poskušamo razumeti, kaj se lahko iz vsega tega naučimo.

Kakšna je pričakovana življenjska doba človeka glede na metilacijo DNK? In kaj to pomeni za nas?

Za nas to pomeni le, da je najvišja biološka starost, ki nam jo je dala narava danes, približno 40 let. In prava starost, ki je produktivna za naravo, je še manjša. Zakaj je tako? Ker je za življenje najpomembnejša smrt. Če organizem ne sprosti prostora, ozemlja in prehranjevalnega območja za novo genetsko varianto, bo to prej ali slej vodilo v degeneracijo vrste.

In mi, družba, vdirajo v te naravne mehanizme.

In ko smo zdaj prejeli takšne podatke, bomo čez nekaj generacij lahko izvedli novo študijo. In zagotovo bomo videli, da bo naša biološka starost zrasla s 40 na 50 ali celo 60. Ker sami ustvarjamo nove epigenetske razmere – kot je to storil Randy Girtl pri miših. Naše krzno se beli.

Toda še vedno morate razumeti, da obstajajo zgolj fiziološke omejitve. Naše celice so polne smeti. In med življenjem se v genomu kopičijo ne le epigenetske, temveč tudi genetske spremembe, ki s starostjo vodijo do nastanka bolezni.

Zato je skrajni čas, da uvedemo tako pomemben parameter, kot je povprečna dolžina zdravega življenja. Ker je nezdravo lahko dolgo. Pri nekaterih se začne precej zgodaj, toda na drogah lahko ti ljudje živijo tudi do 80 let.

Nekateri kadilci živijo 100 let, ljudje, ki vodijo zdrav način življenja, pa lahko pri 30 letih umrejo ali resno zbolijo. Je to le loterija ali gre vse za genetiko ali epigenetiko?

Verjetno ste že slišali za šalo, da imajo pijanci vedno srečo. Lahko padejo celo iz dvajsetega nadstropja in se ne zlomijo. Seveda je to lahko. Toda o tem primeru izvemo le od tistih pijanih, ki so preživeli. Večina se zruši. Tako je tudi s kajenjem.

Dejansko obstajajo ljudje, ki so na primer zaradi uživanja sladkorja bolj nagnjeni k sladkorni bolezni. Moja prijateljica je učiteljica že 90 let, sladkor poje z žlicami in njene krvne preiskave so normalne. Odločil pa sem se, da bom opustil sladkarije, ker se mi je krvni sladkor začel dvigovati.

Vsak posameznik je drugačen. Za to je potrebna genetika – trden temelj, ki v obliki DNK traja vse življenje. In epigenetika, ki omogoča, da se ta zelo preprosta genetska osnova prilagodi svojemu okolju.

Za nekatere je ta genetska osnova taka, da so sprva programirani, da so za nekaj bolj občutljivi. Drugi so bolj stabilni. Možno je, da ima epigenetika nekaj opraviti s tem.

Ali nam lahko epigenetika pomaga pri ustvarjanju zdravil? Na primer zaradi depresije ali alkoholizma?

Res ne razumem kako. Zgodil se je dogodek, ki je prizadel več sto tisoč ljudi. Vzeli so več deset tisoč ljudi, analizirali in ugotovili, da potem z neko matematično verjetnostjo nekaj imajo, nekaj pa nimajo.

To je samo statistika. Današnje raziskave niso črno-bele.

Ja, najdemo zanimive stvari. Na primer, imamo povišane metilne skupine, razpršene po genomu. Pa kaj? Navsezadnje ne govorimo o miši, katere edini problematični gen poznamo vnaprej.

Zato danes ne moremo govoriti o ustvarjanju orodja za ciljno usmerjen vpliv na epigenetiko. Ker je celo bolj raznolika kot genetika. Za vpliv na patološke procese, na primer tumorske procese, pa trenutno raziskujejo številna terapevtska zdravila, ki vplivajo na epigenetiko.

Ali obstajajo epigenetski dosežki, ki se že uporabljajo v praksi?

Lahko vzamemo vašo telesno celico, na primer kožo ali kri, in iz nje naredimo zigotno celico. In iz tega dobite sami. In potem je tu še kloniranje živali – navsezadnje je to sprememba epigenetike z nespremenjeno genetiko.

Kaj lahko svetujete bralcem Lifehackerja kot epigenetik?

Živite za svoj užitek. Rad ješ samo zelenjavo – jej samo to. Če želite meso, ga pojejte. Glavna stvar je, da pomirja in daje upanje, da delate vse prav. Živeti morate v harmoniji s seboj. To pomeni, da morate imeti svoj individualni epigenetski svet in ga dobro nadzorovati.